Kolejny wielki sukces komercyjny...
W 2003 r. Depp wcielił się w jedną ze swoich najbardziej rozpoznawalnych postaci - kapitana Jacka Sparrowa w filmie "Piraci z Karaibów: Klątwa Czarnej Perły". Zachowanie swojej postaci - ekscentrycznego pirata - wzorował na jednym ze swoich ulubionych muzyków, gitarzyście The Rolling Stones, Keithie Richardsie.
Rola Deppa stanowiła główną atrakcję produkcji, która okazała się wielkim sukcesem komercyjnym, potwierdzonym przez dwie kolejne części sagi o piratach. W części "Piraci z Karaibów: Na krańcu świata" (2007) oraz "Na nieznanych wodach" (2011) Depp wystąpił obok jednego ze swoich muzycznych idoli, Keitha Richardsa.