Od szwedzkiej telewizji do Hollywood
Pierwszą rolą Skarsgarda po siedmioletniej przerwie był występ w szwedzkiej produkcji „Happy End” z 1999 roku. Za rolę w „The Dog Trick” (2000) został nominowany do nagrody Guidbagge dla najlepszego aktora drugoplanowego. Kilka miesięcy później, przebywając na wakacjach w USA, Alexander dostał angaż w głośnej komedii „Zoolander” z Benem Stillerem w roli tytułowej.
W owym czasie Skarsgard grywał w produkcjach skandynawskich i amerykańskich, pięciokrotnie został ogłoszony najseksowniejszym mężczyzną w Szwecji. Z amerykańską telewizją związał się na dobre w 2008 roku, kiedy wystąpił w miniserialu HBO „Generation Kill”, a następnie dostał swoją najsłynniejszą rolę – wampira Eryka w „Czystej krwi”.
Z tą serią HBO Skarsgard był związany aż do 2014 roku.